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Aktuelle Projekte

Könnte die onkolytische Virustherapie im Plattenepithelkarzinom eine Behandlungsoption darstellen  

Projektleitung: Nadine Gaisa (Ulm), Michael Rose (Aachen), Roman Nawroth (München)

In diesem Projekt wird untersucht, ob im Plattenepithelkarzinom eine Therapie mit dem onkolytischen Adenovirus XVir-N-31 erfolgreich sein könnte. Dafür werden Zellkulturen, die aus primärem Tumormaterial hergeleitet wurden untersucht. Da die Expression des Proteins YB-1 eine wichtige Funktion für die Replikation von Adenoviren übernimmt, wird der Expressionslevel dieses Moleküls an Tumorproben von Patienten überprüft.

 

Bladder BRIDGister Real World Registry

Projektleitung: Prof. Dr. Thorsten Ecke (Berlin / Bad Saarow) und Dr. Ralph M. Wirtz (Köln)

In den letzten zehn Jahren hat die molekulare, translationale und klinische Forschung fundamentale neue Möglichkeiten geschaffen, die seither aber nur zum Teil Eingang in den klinischen Alltag gefunden haben. So wurden beim Harnblasenkarzinom molekulare Subtypen entdeckt, die große Ähnlichkeit zu den molekularen Subtypen des Mammakarzinoms aufweisen  („luminal“ & „basal“). Beim Mammakarzinom haben diese Subtypen entscheidenden Einfluss auf die Therapiewahl, da sie gemäß Leitlinie gezielte Therapieansätze erlauben (anti-hormonelle, anti-Her2/neu, Checkpointtherapie und Chemotherapie). Beim Harnblasenkarzinom kristallisierten sich nach anfänglicher Euphorie komplexe molekulare Klassifikationen heraus, die zunehmend an Aussagekraft verloren.

In rückblickenden („retrospektiven“) Vorarbeiten konnte gezeigt werden, dass eine fundamentale Subtypisierung durch Fokussierung auf wenige Differenzierungsmarker sowohl in früheren Tumorstadien (Nicht-Muskel-Invasive Tumore „NMIBC“ ) und auch fortgeschritteneren Stadien (muskelinvasives Harnblasenkarzinom „MIBC“) sowie metastasierten Stadien („mBC“) sowohl prognostisch als auch prädiktive Bedeutung haben.

Um die Bedeutung der molekularen Subtypisierung und quantitativen Zielgenanalytik in den klinischen Alltag überführen zu können, bedarf es prospektiver Bestätigung der molekularen Analytik in der realen klinischen Alltagssituation („Real World Evidence“). Hier haben sich bereits verschiedene Zentren deutschlandweit zusammengeschlossen, um alle Patienten, die sich auf Grund des Verdachts auf ein Harnblasenkarzinom einer Cystoskopie bzw. anschliessenden Operation (Trans-Urethale-Resektion „TUR“) unterziehen, in ein translationales Projekt aufnehmen zu können, bei dem sowohl das Tumorgewebe als auch die korrespondiere Urinprobe mit neuesten Methoden untersucht werden soll. Es wurden bereits zahlreiche Arbeiten der Gruppe auf internationalen Kongressen publiziert, beispielsweise, dass die FGFR3 Mutationsbestimmung vor einer Operation aus dem Urin der Diagnostik des Biopsiegewebes entspricht.

Bei Interesse an dieser nicht interventionellen Beobachtungsstudie bitte bei der Studienleitung in Berlin/Bad Saarow bzw. Köln melden. Ansprechpartner: Prof. Dr. Thorsten Ecke und Dr. Ralph M. Wirtz.

Molekulare Urindiagnostik zur Bestimmung von Tumorresten nach Neoadjuvanz

Projektleitung: Prof. Dr. Axel Heidenreich und Dr. Ralph M. Wirtz (Köln)

Beim muskelinvasiven Harnblasenkarzinom sprechen ca. 40 % der Patienten im Stadium T2-T4a (N0M0) auf eine neoadjuvante Standard-Chemotherapie mit kompletter Remission (pT0) an und entsprechend verbesserter sehr guter Überlebensprognose. Allerdings ist es bisher stets notwendig die Blase operativ komplett  zu entfernen (Zystektomie).

Neue molekulare Methoden erlauben es nun mittels „Next Generation Sequencing“ (NGS) auch minimalste Mengen an mutierter Tumor DNA aus dem Urin zu bestimmen. Zudem konnte im Rahmen der Bladder BRIDGister ein protein-basierter Test (ELISA) validiert werden, der mittels einfachem Färbenachweis das Vorhandensein von muskelinvasiven Zumoren bestimmen kann.

Derartig sensitive Nachweise von geringsten, verbliebenen Tumormengen („Minimal Residual Disease“) könnten zukünftig ggf. in Kombination mit speziellen bildgebenden Verfahren (multiparametrisches Magnet Resonanz Imaging „mpMRI“ oder Radioliganden-Bildgebung (u.a. „FAPi-PET/CT“) dazu genutzt werden die dem Patienten die Entfernung der Harnblase bei gesichertem, kompletten Ansprechen zu ersparen, um so die operationsbedingten Risiken zu vermeiden und die Lebensqualität auf höherem Niveau zu erhalten.

Bei Interesse an dieser nicht interventionellen Beobachtungsstudie bitte bei der Studienleitung in Köln melden. Ansprechpartner: Prof. Dr. Axel Heidenreich und Dr. Ralph M. Wirtz.

Kombination von Neoadjuvanz & Theranostik beim Harnblasenkarzinom

Projektleitung: Prof. Dr. Axel Heidenreich und Dr. Ralph M. Wirtz (Köln)

In den letzten zehn Jahren hat sich eine neue diagnostische und gleichzeitig therapeutische Möglichkeit eröffnet, bei der sogenannte Radioliganden an Oberflächenstrukturen von Tumoren binden und je nach gekoppeltem Radionuklid den Tumor entweder bei Einsatz von Gallium oder Fluor im Patienten sichtbar machen und anschließend mittels eines alternativen Radionuklids (Luthetium oder Actinium) effektiv behandelt werden können. Die gleichzeitige Verwendbarkeit eines Radioliganden für THERApeutische und diagNOSTICche Zwecken ergab die Wordschöpfung THERANOSTIK für diese neue Behandlungsform.

Beim Prostatakarzinom führt dies gerade zu einem dramatischen Umschwung der Therapieführung. Die Radioligandentherapien führt  in den Zulassungsstudien sowohl gegenüber der Chemotherapie und auch als Ergänzung zur anti-hormonellen Therapie zu  dramatischen Überlebensvorteile bei gleichzeitig niedriger Toxizität für den Patienten im Vergleich zu der wesentlich unverträglicheren Chemotherapie.

Das Harnblasenkarzinom eignet sich insbesondere für theranostische Bildgebung und Behandlung, da die Substanzen in die Blase gegeben werden können („instilliert“), ohne dass die Radioliganden auf Grund der Dichtheit und Geschlossenheit der Blase in den Körper gelangen können und zudem zu beliebigem Zeitpunkt wieder durch Spülung entfernt werden können.

Die im Rahmen der Bladder BRIDGister identifizierten Theranostikziele sind insbesondere in chemotherapieresistenten Tumoren vorzufinden. Die sich daraus ergebende Möglichkeit der theranostischen Darstellung und effektiven Behandlung von Tumoren, die nicht auf eine neoadjuvante Chemotherapie ansprechen, konnte in ersten Anwendungen bestätigt werden. Ebenso zeigte sich, dass die Instillation der Radioliganden, wie ursprünglich vermutet, keinerlei Nebenwirkung für den Patienten mit sich brachte.

Im Rahmen einer Phase1 / 2 Studie soll nun in einem interventionellen Ansatz die Wirksamkeit in einem molekular stratifizierten, muskelinvasiven Patientenkollektiv durch simultane Gabe von Cisplatin-basierter Chemotherapie und Radioligandentherapie in größerer Breite nachgewiesen werden.

Bei Interesse an dieser  Behandlungsstudie bitte bei der Studienleitung in Köln melden. Ansprechpartner: Prof. Dr. Axel Heidenreich und Dr. Ralph M. Wirtz.

Bisherige Projekte

Detektion von disseminierten Tumorzellen im Knochenmark
von Blasentumorpatienten

(Projektleitung PD Dr. med. Retz, TU München)

In einer Pilotstudie wurden Knochenmarksproben von 51 Blasentumorpatienten jeweils vor radikaler Zystektomie gewonnen und anschließend mit der Cytokeratin 20 (CK-20) RT-PCR untersucht. Die tumorspezifische 8-Jahres Überlebensrate bei Patienten mit CK-20 positiven Knochenmarksbefund war mit 39% kürzer im Vergleich zu der CK-20 negativen Patientengruppe mit 66% (p=0.0055). Die Ergebnisse aus der Pilotstudie sollen aktuell in einer prospektiven, multizentrischen Studie mit einer größeren Fallzahl (n=250) überprüft werden.

Histologische Varianz und molekulare Grundlagen des Urothel-
karzinoms bei jungen Patienten unter 45 Jahre

(Projektleitung Dr. rer. nat. Stoehr, Erlangen)

Obwohl das Urothelkarzinom eine Erkrankung des älteren Menschen ist, treten ca. 5 % aller Tumoren bei jungen Patienten auf. Während Urothelkarzinome des oberen Harntrakts in jungen Patienten mit dem Hereditären Nicht-Polypösen Kolonkarzinom (HNPCC)-Syndrom assoziiert sind und durch eine Mikrosatelliteninstabilität und DNA-Reparaturdefekte gekennzeichnet sind, zeigen eigene Untersuchungen, dass dies nicht auf Harnblasenkarzinome zutrifft. In einer retrospektiven Studie untersuchten wir Urothelkarzinome von Patienten mit einer Erstmanifestation vor dem 45. Lebensjahr (n=350). Diese zeigten deutliche Unterschiede in verschiedenen molekulargenetischen Paramentern, aber nicht im klinischen Verlauf. Eine prospektive Untersuchung dieser Patienten im Forschungsverbund Harnblasenkarzinom soll eine Untersuchung molekularer Faktoren auf gesamtgenomischer Ebene erlauben, um in dieser selektierten Patientenkohorte Risikofaktoren für das Urothelkarzinom zu identifizieren.

Prospektive Erfassung von Harnblasenkarzinomen mit
ungewöhnlicher Histologie (mikropapilläre, plamozytoide
und nested-Typ Urothel-Karzinome)

(Projektleitung Prof. Dr. med. Hartman, Erlangen)

In der WHO-Klassifikation 2004 wurden verschiedene histopathologische Varianten des Urothelkarzinoms definiert, wobei valide Daten über molekulargenetische Veränderungen und den klinischen Verlauf bisher nicht vorliegen. Ziel des Projektes innerhalb des Forschungsverbundes Harnblasenkarzinom ist die retrospektive und prospektive Erfassung von Patienten mit mikropapillärem, plasmozytoiden und nested-Typ-Urothelkarzinom sowie eine Identifizierung von klinischen, histopathologischen und molekularen Prognosefaktoren. Außerdem sollen die molekulargenetischen Grundlagen für diese Differenzierungsvarianten des Urothelkarzinoms aufgeklärt werden.

Charakterisierung von EMMPRIN (CD147) als Schlüsselprotein
in der Tumorprogression des Harnblasenkarzinoms

(Projektleitung Dr. rer. nat. Nawroth, TU München)

EMMPRIN ist ein Transmembranprotein und kann in Tumorzellen eine verstärkte Tumorprogression und Metastasierung induzieren. Ziel dieser Studie war die Charakterisierung von EMMPRIN hinsichtlich Expression und Funktion im Blasenkarzinom. Dabei wurde die klinische Relevanz durch eine prospektive Untersuchung an 700 Gewebeproben durchgeführt. Durch spezifische in vitro EMMPRIN-Inhibierungen wurde das Zellwachstum, das Migrations- und Invasionsverhalten von verschiedenen Blasentumorzellen analysiert.

Wissenschaftliches molekularbiologisches Begleitprogramm zur prospektiv randomisierten Phase-III AUO/ARO-08-Studie

(Projektleitung: Prof. Dr. med. Gschwend, TU München und Prof. Dr. med. Rödel, Frankfurt)

Präoperative Radiochemotherapie gefolgt von Zystektomie versus Zystektomie alleine beim lokal fortgeschrittenen Harnblasenkarzinom (≥ cT3 oder cN+)